Cauze si mecanisme de producere (etiologie si patogeneza)

Etiologie

Nu se cunoaste cu siguranta cauza care provoaca boala Alzheimer, dar este posibil sa existe mai multe cauze care concura la aparitia bolii.

• Factori de risc

- Vârsta înaintata este factorul de risc cel mai important, dar nu exista nicio dovada ca boala Alzheimer ar fi cauzata de procesul biologic de îmbatrânire.

- Factori nocivi pentru aparatul cardio-vascular: diabetul, hipertensiunea arteriala, nivel crescut de colesterol, fumatul (presupunerea ca nicotina ar fi protectiva împotriva bolii Alzheimer s-a dovedit nefondata)[Nicotina este una din cauzele aparitiei bolii].

- Nivel crescut de homocisteina în sânge, asociat cu un nivel scazut de vitamina B12 si acid folic.

- Expunerea la metale usoare (de ex. deodoranti cu aluminiu), presupunere care nu este unanim acceptata. Aluminiul, cu efecte neurotoxice, se gaseste adesea în cantitati mari în creierele bolnavilor decedati cu dementa Alzheimer, dar nu se poate dovedi o relatie cauzala.

- Traumatisme cranio-cerebrale repetate grave.

- Unele bacterii (Chlamidii) si unele virusuri (slow-virus) ar favoriza formarea de placi senile.

• Factori genetici

- Exista cazuri ereditare rare cauzate de prezenta unei gene dominante în unele familii. Se apreciaza ca persoanele având o ruda de gradul I care sufera de boala Alzheimer se afla în risc teoretic absolut de 26% pâna la 45%. Mutatii ale presenilinei 1 (PS1) pe cromozomul 14 si ale presenilinei 2 (PS2) pe cromozomul 1 duc la o forma foarte agresiva în cazurile familiale de boala. Presenilinele au fost identificate ca parti componente esentiale în procesul proteolitic prin care se produce beta-amiloid prin fragmentarea de APP (Amiloid Precursor Protein), legata de cromozomul 21.

- Boala Alzheimer este în legatura cu cromozomii 1, 14 si 21 (trisomia 21 reprezinta cauza sindromului Down, cunoscut si ca idiotie mongoloida), dar este posibil sa existe si alte legaturi cromozomiale. Genotipul ApoE ipsilon 4, legat de cromozomul 19, proteina care participa la transportul colesterolului si intervine în procesele de reparatie neuronala, este considerat factor predispozant pentru cazurile sporadice de boala Alzheimer.

Patogeneza

Biologie moleculara

Exista trei ipoteze majore pentru a explica mecanismul de aparitie a bolii Alzheimer.

• Ipoteza colinergica. Din punct de vedere biochimic s-a constatat o tulburare a sistemului cerebral de neurotransmitere colinergica, si anume o diminuare a sintezei neurotransmitatorului acetilcolina, datorita reducerii enzimei colin-acetilaza, indispensabila acestui proces de sinteza. Acest deficit este constatat tocmai în formatiile cerebrale interesate în functiunile cognitive, cum ar fi nucleul bazal al lui Meynert. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus terapia cu inhibitori ai colinesterazei (enzima care scindeaza acetilcolina) pentru a se mentine astfel o activitate crescuta a neurotransmiterii colinergice inter-neuronale în regiunile deficitare.
• Ipoteza alterarii si acumularii de proteina "tau". Ghemurile neurofibrilare patologice din interiorul neuronilor sunt constituite din agregate de proteina "tau", datorita unui proces de hiperfosforilare. Nu este însa clar daca acest proces are un rol cauzal în aparitia bolii sau este de natura secundara.
• Ipoteza acumularii de beta-amiloid. Beta-amiloidul este o peptida ce rezulta dintr-o proteina precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP), inserata pe membrana celulara. Beta-amiloidul, în forma oligomerica insolubila, este citotoxic si altereaza homeostazia ionilor de calciu, inducând astfel procesul de apoptoza (moarte celulara programata). Este de notat ca ApoE4, factorul genetic de risc major pentru aparitia bolii Alzheimer familiale, favorizeaza productia în exces de beta-amiloid, înainte de aparitia primelor simptome de boala. Blocarea productiei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetarilor privind o terapie patogenica a bolii.

Obiectia principala adusa ipotezei depozitarii fibrilelor proteice de ß-amiloid (Aß) rezulta din faptul ca nu s-a putut constata o corelatie între amploarea încarcarii cu "placi" de amiloid si gravitatea dementei. Observatii recente au aratat o alterare progresiva a unor sinapse în regiunile afectate primordial de boala. Rezultatele unor cercetari actuale sugereaza ca mecanismul apoptoic ar avea la baza pierderea legaturii dintre depozitarea de Aß si fenomenul de proteoliza a substantei "tau", proces pus în evidenta înca din stadiile precoce ale bolii.